盐酸安罗替尼胶囊

【福可维不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由安罗替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 迄今共获得了来自9项临床试验的835例患者暴露于安罗替尼的安全性数据，这些患者采用起始剂量为12mg，连服2周，停药1周的用药方案，这些研究汇总安全性数据中报告的最常见不良反应(≥20％)为高血压，乏力，手足皮肤反应，胃肠道反应、肝功能异常，甲状腺功能异常，高血脂和蛋白尿等。 安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的不良反应信息主要来自一项多中心，随机、双盲，安慰剂对照的111期临床试验(ALTERO303，n=437)，以及一项多中心，随机.双盲、安慰剂对照的1期临床试验(ALTERO302, n≈117) ALTERO303研究入组了至少接受过2种系统性化疗后进展或无法耐受的局部晚期/转移性非小细胞肺癌患者，存在EGFR突变或ALK阳性患者还需接受过相应靶向药物治疗后进展或不能耐受. ECOG (东部肿瘤协作组织)体力状况评分为0~1分;试验 排除了有出血倾向，药物控制不理想的高血压.凝血功能异常以及24小时尿蛋白定量> 1 .0g的患者。294例患者服用安罗替尼治疗，起始剂量为12mg，每日一次，口服，连续服药2周.停药1周，每3周(21天)为一个周期。57. 14％ (168/294) 的受试者 接受了6个周期及以上的治疗。安罗替尼组25例患者(8.50％ )发生了剂量下调(从12mg下调至10mg)，3例(1.02％)发生了第二次下调(从10mg下调至8mg)。导致剂量下调的主要不良反应是手足皮肤反应，高血压，腹泻.厌食、口腔黏膜炎、肝功能异常、蛋白尿、高血脂和乏力。 安罗替尼组和安慰剂组所有级别不良反应发生率分别为97.28％和88.11％，3级及以，上不良反应发生率分别为47.28％和18.18％。表3列出了ALTERO303研究中安罗替尼组与安慰剂组发生率≥10％的不良反应及发生率≥2％的3级以上的不良反应(根据NCI-CTC AE4.0分级)。 出血 ALTER0303研究中，两组报告的主要出血事件为咯血，并报告了致死性的咯血。安罗替尼组还报告了鼻出血13例(4.42％)，下消化道出血13例(4.42％，1例为3级)，支气管出血5例(1.70％)，这些出血发生率均高于安慰剂组，大多为1/2级，在安罗替尼组还报告了喉部出血4例(1.36％，2例为3级), 牙龈出血3例(1.02％， 1例为3级)，肛门出血2例(0.68％)，肉眼血尿2例(0.68％)，子宫出血，眼底出血各1例(0.34％)，均为1-2级，这些出血事件在安慰剂组均未见报告，另安罗替尼组和安慰剂组各报告1例(0.34％和0.70％) 脑出血事件，判断与研究治疗可能无关。 血栓/栓塞事件ALTERO303研究中， 安罗替尼组报告了3例( 1.02％) 肺动脉血栓，其中1例为3级， 1例4级; 3例(1.02％) 腔静脉血栓，其中2例为3级.安慰剂组未报告血栓/栓塞事件。 间质性肺病 有报道同类药物在临床使用中可引起间质性肺病.在ALTERO303研究中，安罗替尼组报告4例(1.36％)急性间质性肺炎，其中2级1例(0.34％) ，3级以上3例(1.02％)，安慰剂组未报告间质性肺病事件。 气胸，在ALTER0303研究中，安罗替尼组报告5例(1.70％)气胸不良事件，而安慰剂组未见报告。 II期ALTERO302临床研究纳入的患者与ALETRO303相似,但ALTER03Q2研究纳入了ECOG评分2分和基因状态不明确的患者，60例患者接受了安罗替尼12mg连用2周停药1周进行治疗。安罗替尼组和安慰剂组不良反应发生率分别为86.67 ％ (52/60)和52.63％ (30/57)， 3/4 级不良反应的发生率分别为21.6％(13/60)和5.26％ (3/57) 。安罗替尼组发生率≥5％的不良反应有:高血压:(53.33％)、手足皮肤反应（25.00％)，乏力(18.33％)、腹泻(15.60％)爱口腔粘膜炎(13.33％)。口咽疼痛(11.67％）、皮疹(10.00％ ) ,咳嗽(8.33％) ，声音嘶哑(8.33％)甲状腺功能减退(6.67％) 和咯血(5.00％ ) 实验室检查异常(≥5％) 包括: 血促甲状腺激素升高(31.67％)、血甘油三 酯升高 (18.33％)、血胆固醇升高( 16.67％)，蛋白尿(15.00％），低密度脂蛋白升高(11.67％)，γ-谷氨酰转肽酶升高(11.67％)，ALT升高(10.00％)和血胆红素升高(6.67％) ，II期研究的安全性特征与III期研究大体相似。

【福可维禁忌】

对本品任何成份过敏者应禁用，中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用，重度肝肾功能不全患者禁用，妊娠期及哺乳期妇女禁用。

【福可维药物相互作用】
本品目前尚未开展正式的药物相互作用研究。 CYP1A2和CYP3A4/5诱导剂及抑制剂对安罗替尼的影响安罗替，尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢. CYP3A4/5诱导剂(利福平，利福布丁，利福喷丁、地塞米松、苯妥英，卡马西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2诱导剂(孟鲁司特. 奥美拉唑，莫雷西嗪等)可能加速安罗替尼的代谢，减低安罗替尼的血浆浓度。 CYP3A4/5强抑制剂(酮康唑、伊曲康唑，克拉霉素，伏立康唑，泰利霉素，沙奎那韦， 利托拉韦等), 和CYP1A2强抑制剂(环丙沙星，依诺沙星和氟伏沙明)，可能减慢安罗替尼代谢，增加安罗替尼的血浆浓度。 建议避免与CYP1A2和CYP3A4的抑制剂及诱导剂合用。 安罗替尼对其他药物的影响 安罗替尼对CYP3A4、CYP2B6. CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19有中等强度的抑制作用(IC50在 1~ 10μM范围内)，对CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4无明显的诱导作用。应避免安罗替尼与经这些酶代谢的窄治疗范围的药物同时应用，如经CYP3A4代谢的阿芬太尼和麦角胺，经CYP2C9代谢的华法令等。

【福可维药物过量】
本品的推荐剂量是12mg，每天1次，连服2周停药1周，每21天一个周期。I期耐受性研究中，10mg不间断给药的4例患者，2例出现3级高血压，在16mg连服2周停药1周的用药方案下，3例患者出现1例3级高血压，1例3级乏力，因此安罗替尼须严格按照用法用量中每三周连服2周停药1周给药。 尚无针对安罗替尼的解毒药，如怀疑服用过量，则应立即停药并对患者进行相应的对症支持治疗。

【福可维临床试验】
局部晚期/转移性非小细胞肺癌 在两项随机对照临床试验中评价了安罗替尼单药用于局部晚期/转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性。 ALTER0303是一项多中心，随机，双盲，安慰剂平行对照的III期临床试验，纳入了437例经过至少两种系统化疗后失败(EGFR突变和ALK阳性的患者还需接受过相应的靶向药物治疗后进展)的晚期/转移性非小细胞肺癌患者。主要研究终点为总生存期(OS)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，患者按2:1随机分为两组，试验组给予安罗替尼12mg，每日一次，连服2周停药1周(n=294) ，对照组给予安慰剂(n=143)437例受试者中，55.6％为60岁以下，65.2％为男性，20.1％为ECOG评分0分，79.3％为1分，5.0％为IIIB期，94.5％为IV期;76.9％为腺癌，19. 7％为鱗癌或腺鱗癌，3. 4％为其它亚型;31.6％的患者具有EGFR突变，1.6％为ALK阳性，96. 4％的基因突变阳性患者接受了相应靶向治疗，52.9％接受了两种系统化疗方案治疗，43.0％接受了三种及以上系统化疗方案治疗，41.9％既往接受过放疗。两组的基线性别、年龄，分期、ECOG评分.组织学类型.基因突变状态，既往治疗史具有可比性。安罗替尼组中位治疗时间为6个周期，安慰剂组中位治疗时间为2个周期. 研究在发生了292例生存事件(66.82％) 时对主要终点进行了有效性分析，安罗替尼组中位总生存期为9.46月(95％Cl为8.05~10.45)，安慰剂组为6.37月(95％Cl为4.93-7.98) ，安罗替尼组中位总生存期较安慰剂组延长，风险比(HR) 为0.70，95％Cl为0.55-0.89. p≈0.002，对比安慰剂，安罗替尼降低了30％的死亡风险，接受安罗替尼治疗的患者1年生存率为39.53％，安慰剂组为27.79％，主要有效性数据见表4. 基于EGFR基因突变状态的亚组分析， 在ALTER0303研究中，31.6％ (138/437) 的患者为EGFR突变阳性，阳性患者和阴性患者均观察到了OS的获益。在ALTER0302研究中EGFR突变阳性(21 例}和阴性或状态不明亚组(96例)也观察到了-致获益趋势，表6列出了ALTER0303试验EGFR突变患者的亚组分析数据. 在ALTER0303研究中未对EGFR突变阳性患者接受既往靶向药物治疗后进展的患者进行T790M耐药突变的检测，针对T790M阳性患者的获益尚需进一步研究证实， 安罗替尼针对该人群的研究正在进行中。

【福可维药理毒理】
药理作用 安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂.激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制VEGFR1 (IC50为26.9 nM) VEGFR2 (IC50为0.2 nM) . VEGFR3 (IC50为0.7nM)、c-Kit (IC50为14.8 nM)，PDGFAβ (IC50为115 nM)的激酶活性. 体外试验结果显示，安罗替尼可抑制多种肿瘤細胞株(786-Q. A375. A549. Caki-1. U87MG. MDA-MB-231.HT-29、NC1-H526. HMC-1) 的增殖，IC50在3.0~12.5μM之间;在HUVECs细胞中可显著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在Mo7e细胞中 可显著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化，在U87MG细胞中可显薯抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相关蛋白的磷酸化; 可显著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖。迁移、小管形成;可抑制大鼠动脉环微血管样结构的形成。 毒理研究 一般毒理: SD大鼠连续26周经口给予安罗替尼0.2.0.8和3.0mg/kg.停药恢复6周，未见不良反应剂量 (NOAEL)为0.8mg/kg，按体表面积计算，约为临床用药剂量(12mg/人) 的0.65倍;在3.0mg/kg 出现明显毒性反应，毒性靶器官为牙齿和肾脏，Beagle犬连续39周经口给予安罗替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停药恢复6周，NOAEL < 0.02mg/kg.按体表面积计算，约为临床用药剂量(12mg/人) 的0.05倍，主要毒性反应为小动脉/微动脉动脉炎及其继发性改变. 遗传毒性;安罗替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性. 生殖毒性:生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.25，1.0、4.0mg/kg. 雄鼠可见双侧附睾体积减小(1/24)，轻微~轻度前列腺萎缩(10/24) ，轻微~中度精囊腺萎缩(13/24) ;雌鼠可见黄体数，着床腺数、妊娠率，受孕率. 胎盘，子宫、卵巢重量或系数降低，子宫腺. 妊娠黄体萎缩及黄体囊肿，吸收胎数，着床前/后/总丢失率升高，活胎数降低。该试验NOAEL为1mg/kg (按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.8倍) . 胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予安罗替尼0.3. 0.6和1.8mg/kg， 可见活胎胎盘重量减轻，早期吸收胎增加，着床后丢失增加，妊娠子宫重最减轻，胎仔个体发育小，畸胎个数及发生畸形胎的窝数明显增加(179/200只， 22/22窝) 主要畸形表现为水肿、短尾或无尾. 卷尾;胎仔脑室扩大的发生率增加;胎仔尾椎、胸骨柄、剑突. 掌骨和近端指(跖)骨骨化点减少。胎仔第m . N胸骨.颅骨.腰椎和胸椎发育不全的发生率增加，肋骨畸形的发生率增加。该试验NOAEL <0.3mg/kg(按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍). 妊娠兔经口给予安罗替尼0.15.0.3. 0.9mg/kg，可见妊娠子宫、胎盘子宫，胎盘重量及子宫，卵巢脏器重量/系数降低，黄体数、着床腺数，妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎数降低，吸收胎数，丢失率升高，胎仔发育迟缓(重量降低.骨骼骨化数/程度降低)，外观. 内脏及骨骼变异率或畸形率升高.该试验NOAEL < 0.15mg/kg (按体表面积计算，约为临床用药剂量12mg/人的0.25倍)， 围产期生殖毒性试验中，大鼠经口给予安罗替尼0.3.0.6和1.8mg/kg. 可见亲代母鼠死亡. 吸收胎数，死胎数、有死胎孕鼠百分率升高，体重及摄食量.妊娠率降低: 子代大鼠出生存活率、哺育成活率，体重降低。亲代母鼠及F1代大鼠的NOAEL为0.6mg/kg (按体表面积计算.约为临床用药剂量12mg/人的0.5倍)。安罗替尼可分泌进入乳汁，其在乳汁中的浓度约为血药浓度的30~50％. 致癌性:安罗替尼尚未进行致癌性研究。

【福可维药代动力学】
吸收: 12例健康受试者空腹口服安罗替尼胶囊5mg.安罗替尼血浆浓度平均达峰时间为9.3小时，体内消除较慢，平均消除半衰期为113小时，高脂饮食可降低盐酸安罗替尼胶囊的口服生物利用度，与高脂食物同时服用时安罗替尼的体内总暴露量约为空腹给药的80％。低中脂饮食对本品的生物利用度影响未知。 19名实体瘤患者中单次空腹口服10、12及16mg安罗替呢胶囊后，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为6~11h;平均消除半衰期为95~116h;在10~ 16mg剂量范围内，安罗替尼的体内暴露水平与给药剂量呈正相关，但线性关系不确定，未见明显性别差异，15名实体瘤患者采用12mg剂量每天用药1次，连续用药2周停药1周为一个给药周期进行给药后，受试者体内原形药物的血浆药物浓度在连续给药第14天后达到峰值，在第一个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到21.1-121ng/mL.停药-周后安罗替尼血药浓度下降至5.05-28.5ng/mL;第二个周期14天给药后安罗替尼血药浓度达到22.1~101ng/mL.经过2个周期用药后，第二周期与第一周期原形药物的血浆药物浓度未见明显变化。 分布: 晚期肿瘸受试者单次空腹口服12mg和16mg盐酸安罗替尼胶囊后，平均表观分布容积为2061~3312L.用平衡透析法(体外)测得安罗替尼人血浆蛋白结合率为93％.在300~ 1200ng/mL范围内无浓度依赖. 代谢: 安罗替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代谢，其次经, CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9. CYP2C19和CYP2D6代谢; 安罗替尼不是P-糖蛋白的底物. 排泄: 在一项14C标记的安罗替尼物质平衡的人体试验中，肿瘤患者受试者单次口服12mg盐酸安罗替尼胶囊2648小时(110天)后，检测到安罗替尼及其主要代谢产物经粪和尿累积排泄量约为服药剂量的62.04％.其中经粪便的排泄量为剂量的48.52％，经尿液的排泄量为剂量的13.52％. 特殊人群 尚未针对特殊人群如肝肾功能不全人群进行药代动力学研究。

盐酸安罗替尼胶囊(福可维)说明书