注射用维替泊芬

【维速达尔不良反应】
维替泊芬治疗报道最多的不良事件为头疼，注射局部反应（包括药液外渗和皮疹）和视力障碍（视物模糊，视敏度下降，视野缺损）。大约10~30％的患者出现这些事件。以下不良事件按照身体各个系统排列，是维替泊芬治疗最多见的反应，出现率高于安慰剂组，出现于1~10％的患者：眼部： 睑缘炎、白内障、结膜炎/结膜充血、干眼、眼痒、伴或不伴视网膜下或玻璃体出血的严重视力丧失。全身： 衰弱，背痛（主要在药物输注时）、发热、流感样综合征、光敏反应心血管系统： 房颤、高血压、外周血管异常、静脉曲张皮肤： 湿疹消化系统： 便秘、胃肠癌、恶心血液/淋巴系统： 贫血、白细胞计数减少、白细胞计数增加肝脏： 肝功能检验指标异常代谢/营养： 蛋白尿、肌酐升高骨骼肌： 关节痛、关节病、肌无力神经系统： 感觉减退、睡眠障碍、眩晕呼吸系统： 咳嗽、咽炎、肺炎特殊感觉： 白内障、听力障碍、复视、流泪障碍泌尿系统： 前列腺障碍已报告1~5％的患者在治疗后7 天内出现严重视力下降，相当于视力下降4 行或以上。某些患者视力能部分恢复。光敏反应通常出现在治疗后皮肤暴露于日光下，以皮肤灼伤为表现形式。维替泊芬治疗组背痛的发生率较高，主要出现在输注时。以下不良事件在临床研究中发生率较低（<1％）或出现在临床应用过程中，来源于自发报道，报道来源的人群样本量不详，不能获得精确的发生率。这些不良事件的分类是基于一些因素，如其严重程度、报道频率，与维替泊芬治疗可能有关或是以上的总和：眼部： 视网膜脱离（非孔源性），视网膜或脉络膜血管无灌注非眼部事件： 输注时出现胸痛或肌肉骨骼疼痛、过敏反应（可以很严重）、晕厥、严重过敏反应伴呼吸困难和潮红以及血管-迷走神经反应。

【维速达尔禁忌】
维替泊芬治疗禁用于卟啉症患者及已知对本品制剂中任何成份过敏者。

【维速达尔注意事项】
维替泊芬治疗后5 天内，避免皮肤或眼部直接暴露于阳光或强的室内光源。一旦在输注过程中出现药液外渗，外渗局部必须完全避光，直到局部肿胀和变色完全消失，否则会出现严重局部灼伤。如果治疗后48 小时内需要行急症手术，大多数体内组织应该尽可能避免接受强光照射。如果治疗后一周内视力严重下降4 行或以上的患者不能重复治疗，至少要在视力完全恢复到术前水平以及治疗医生充分考虑重复治疗的利弊后再进行。应用不匹配激光，不能提供维替泊芬光活化所需的条件，可能会由于维替泊芬不完全活化，引起治疗不完全，或维替泊芬过度活化引起治疗过量或周围正常组织损伤。
一般注意事项：输注维替泊芬时要避免药液外渗，注意事项包括、但不局限于以下几点：
· 在维替泊芬开始输注前要先建立静脉通道，并时刻注意通道的通畅性。
· 由于某些老年患者的静脉壁脆性较大，尽量选择手臂最大的静脉比如肘前静脉输注。
· 避免选用手背小静脉。如果出现药液外渗，必须立即停止输注并局部冷敷（见警告）。对有中-重度肝功能损害或胆道阻塞患者要慎用维替泊芬治疗，因为目前尚无治疗这些患者的临床经验。目前尚无在麻醉患者使用维替泊芬治疗的相关临床资料。对镇静或麻醉状态的豚鼠进行10 倍以上剂量注射，维替泊芬可以引起严重的血流动力学障碍，包括死亡，可能是补体激活的结果。如果事先进行抗组胺治疗，就可以减轻或消除此现象，而在清醒非镇静状态的豚鼠未见类似表现。体外在人血液中，维替泊芬可以引起浓度依赖的补体活化反应。在浓度为10ug/ml 时（大约为患者预期血药浓度的5 倍），出现轻到中度补体活化现象。在浓度为100ug/ml时，出现明显的补体活化。在不足1％的维替泊芬治疗患者出现与补体活化相一致的症状（胸痛，晕厥，呼吸困难和潮红）。因此在维替泊芬输注过程，应密切监测患者。
患者须知
接受维替泊芬治疗的患者，在输注后会出现一过性的光过敏现象。患者应该佩戴袖带，提醒他们在治疗5 天内避免阳光直射。在这个阶段，未防护的皮肤、眼或其他器官要避免阳光或强的室内光源直射。强光源包括但不局限于：日光浴，大功率卤素灯光，手术室和牙科诊所的强光。维替泊芬治疗5 天内也要避免某些医学仪器发射的持续光，如脉搏氧饱和度仪。如果患者在治疗后最初5 天必须在白天去户外，必须穿保护性衣服，佩戴墨镜以保护全部皮肤和眼睛。紫外线防护剂不能有效防止光敏反应，因为皮肤残留药物可以通过可见光活化。患者也不应完全处于黑暗状态，应该鼓励患者将皮肤暴露于周围的室内光线，这样可以通过光漂白过程使皮肤残留药物失活。

【维速达尔孕妇及哺乳期妇女用药】
大鼠胎儿在器官发生期给予维替泊芬≥10mg/kg/天静脉注射（给予雌性大鼠，根据AUCinf值，大约为人6mg/m2 暴露量的40 倍剂量），显示无眼畸形/小眼畸形的发生率增加。大鼠胎儿给予维替泊芬25mg/kg/天（给予雌性大鼠，根据AUCinf值，大约为人6mg/m2 暴露量的125 倍剂量），显示畸形肋、无眼畸形/小眼畸形的发生率增加。在妊娠期兔的器官发生期，给予维替泊芬10mg/kg/天静脉注射，出现体重增加的减少和进食减少现象。对母体毒性的不出现副反应剂量水平(NOAEL)为3mg/kg/天（大约是人按照体表面积6mg/m2 暴露量的7 倍）。在兔以10mg/kg/天剂量注射未出现致畸现象。目前尚无对妊娠妇女的充分、良好对照的研究。只有当用药可能的益处远高于给胎儿带来的风险时，才考虑在妊娠期进行本品治疗。哺乳期妇女目前尚不明确注射维替泊芬是否会进入母乳。由于许多药物会进入母乳，哺乳期妇女进行维替泊芬治疗必须谨慎。

【维速达尔儿童用药】
尚无儿童用药的安全性和有效性结果。

【维速达尔老年患者用药】
在维替泊芬疗效临床研究中，维替泊芬治疗患者大约90％年龄在65 岁以上。随着年龄增加，疗效逐渐减弱。

【维速达尔药物相互作用】
目前尚无人体内维替泊芬药物相互作用的研究。维替泊芬主要以原型通过肝脏快速排泄。药物代谢局限于肝和血浆酯酶。细胞色素P450 并不参与维替泊芬的代谢。根据维替泊芬的作用机理，许多药物联合使用会影响维替泊芬的疗效。比如：钙通道阻断剂，多粘菌素B 或放疗会增加血管内皮细胞摄取维替泊芬。其他光敏剂（如四环素，磺胺类药物，酚噻嗪，磺脲类降血糖药，噻嗪类利尿药和灰黄霉素）可以增加皮肤光敏反应性。可以消除活性氧类或清除自由基的复合物，如二甲基亚砜，?-胡萝卜素，乙醇，甲酸盐和甘露醇可能会降低维替泊芬的活性。减少凝血、血管收缩和血小板聚集的药物如血栓素A2 抑制剂，也可以降低维替泊芬的疗效。

【维速达尔药物过量】
治疗眼药物和/或激光过量可以引起正常视网膜血管无灌注，引起持续严重的视力下降。药物过量可以延长患者对强光过敏的时间。建议一旦发生过量，需根据患者过量的程度成比例的延长避光时间。

【维速达尔药理毒理】

治疗年龄相关性黄斑变性、病理性近视和可疑眼组织胞浆菌病综合征等疾病引起的脉络膜新生血管（CNV）
维替泊芬治疗分两步，需要注射维替泊芬和非致热红光源.维替泊芬在血浆中主要被脂蛋白转运。在有氧环境下，维替泊芬一旦被光激活就会产生高度活性的、维持时间短暂的单氧和具有活性的氧自由基。被光激活的维替泊芬可以损伤局部新生血管内皮细胞，引起血管闭合。已知，受损的内皮细胞可以通过脂氧化酶（白三烯）和环氧化酶（类花生酸如血栓素）途径释放促凝因子和血管活性因子，引起血小板聚集纤维蛋白凝块形成和血管收缩。维替泊芬主要在新生血管包括脉络膜新生血管积聚，然而动物试验显示维替泊芬也出现于视网膜。因而在光动力学治疗的同时也会出现视网膜的损伤，包括视网膜色素上皮细胞和外核层。在人类，维替泊芬治疗引起脉络膜新生血管（CNV）暂时性闭合的疗效已经被荧光血管造影结果所证实致癌，致畸和对生殖功能的影响目前还没有对维替泊芬致癌性的研究。
有报道，光动力治疗（PDT）可以引起DNA 损伤，包括DNA 链断裂，出现碱基敏感位点，DNA 降解和DNA-蛋白交联，从而引起染色体畸变、姐妹染色单体互换（SCE）和突变。另外，应用其他光动力学治疗药物后，经过可见光照射的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞和经过近紫外光照射的中国仓鼠肺成纤维细胞出现姐妹染色单体互换的几率增加，在小鼠L5178 细胞突变和DNA-蛋白交联增加，在人恶性子宫颈癌细胞DNA 链断裂增加，而在正常细胞无此现象。在最后几个体系中，未对维替泊芬进行评估。PDT 治疗药物对DNA 的损伤作用对人类的潜在危险尚不清楚。在大鼠每天静脉给予维替泊芬10mg/kg，（分别给予雄性和雌性大鼠，根据AUCinf
值，人类6mg/m2 暴露量的大约60 和40 倍剂量注射），未观察到对雄性或雌性大鼠生殖能力的影响。

【维速达尔药代动力学】
静脉输注维替泊芬后，维替泊芬以二指数形式清除，终末消除半衰期大约为5~6小时。剂量在6~20mg/m2 之间时，暴露量和最大血药浓度均与注射剂量成比例。在一定的剂量范围内，药物的药代动力学参数不受性别影响。维替泊芬经过肝和血浆酯酶代谢终产物苯卟啉衍生双酸。NADPH 依赖的肝酶系统（包括细胞色素P450 同工酶）不参与维替泊芬代谢。药物通过粪便排泄，只有不到0.01％的药物剂量可以在尿液中发现。在一项，轻度肝功能不全患者中（入选时有两项肝功能指标异常）进行的研究中，AUC 和Cmax与对照组相比无明显差异，但是半衰期明显延长，大约增加20％。

注射用维替泊芬(维速达尔)说明书