奥氮平口崩片

【枢贝不良反应】
成人
临床试验中报道的与使用奥氮平相关的最常见(发生于> 1％的患者)的不良反应有嗜睡，体重增加，嗜酸粒细胞增多，催乳素、胆固醇、血糖和甘油三酯水平升高，糖尿，食欲增加，头晕，静坐不能，帕金森症，白细胞减少，中性粒细胞减少，运动障碍，体位性低血压，抗胆碱能作用，肝转氨酶短暂无症状性升高，皮疹，乏力，疲劳，发热，关节痛，碱性磷酸酶增高，r-谷氨酰转肽酶增高，高尿酸，高肌酸磷酸激酶和水肿。
不良反应列表
下表列出了来自自发报告和临床试验中的不良反应和实验室检查结果。在每个频率组内，不良反应按照严重程度降低的顺序排列。所列频率术语的定义如下:十分常见( 110)，常见(21/100到<1/10) ,偶见(2 1000到< 1/100)，罕见(2 10000到< 1/1000，十分罕见(< 100000 ,未知(不能从现有数据进行估计)。
位持续时间为47天)，体重增加> 7％的基线体重十分常见(22.2％)，215％的为常见(42％)，≥25％的为偶见(0.8％)。患者长期暴露后(至少48周)体重增加≥7％，2 15％,，和25％的基线体重十分常见(分别为64.4％，31.7％和12.3％)。
“在基线时没有血脂调节异常证据的惠者中，空腹血脂值(总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)平均升高值更大。
对空腹总胆固醇水平从基线时正常(< 5.17 mmol)到升高(2 6.2 mmol1)进行了观察。空腹总胆固醇水平从基线的临界值(25.17 -< 6.2 mmoln)到高(2 6.2 mmol)十分常见。
‘对空腹 血糖水平从基线时正常(< 5.56 mmol)到升高(2 7 mmol)进行了观察。在空腹血糖从基线临界值(2 5.56 < 7 mmol)变为升高(2 7 mmol)十分常见。
‘对空腹甘油三酯水平从基线时正常(< 1.69 mmol)到升高(2 2.26 mmol)进行了观察。空腹甘油三酯从基线临界值(2 169 mmo/ < 226 mmol)变为升高(2 2.26 mmol)十分常见。
‘临床试验中， 奥氮平治疗组惠者中帕金森综合症和肌张力障碍的发病率数值较高，但与安慰剂组之间并没有统计学显著性差异。奥氮平治疗患者出现帕金森综合症、静坐不能和肌张力障碍的发病率与氟哌啶醇的滴定剂量组相比较低。在没有患者个体的急性和迟发性锥体外系运动障碍史的详细信息的情况下，目前无法得出奥氮平较少引起迟发性运动障碍和/或其它迟发性锥体外系综合症的结论。
已有报告称当奥氮平突然停药时会出现如出汗，失眠，震颤，焦虑，恶心和呕吐等急性症状。
8在长达12周的临床试验中，奥氮平治疗的患者中有约30％的f浆催乳素浓度超过正常范围上限值，而他们的基线催乳素值正常。这些患者中大多数的升高较轻微，保持低于正常范围上限值的两倍。
，从奥氮平综合数据库中的临床试验确定的不良事件。10通过奥氮平综合数据库中临床试验的测量值评估的。
”从自发上市后报告中确定的不良事件，其发生率利用奥氮平综合数据库确定。
“从自发上市后报告中确定的不良事件，其发生率利用奥氮平综合数据库在95％置信区间的上限估计。长期暴露(至少48周)
出现体重增加， 血糖，总/低密度/高密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯不良反应和临床显著性改变的惠者比例随时间增加。在完成9-12个月治疗的成人患者中，平均血u糖增加速率在大约6个月后减缓。
特殊人群的附加信息
在痴呆老年患者的临床试验中，与安慰剂组相比，奥氮平治疗组死亡和脑血管病不良反应的发生率较高(见[注意事项])。在这组患者中，与使用奥氮平相关的不良反应中，步态异常和跌倒十分常见。常见肺炎，体温升高，嗜睡，红斑，视幻觉和尿失禁。
在患有药物(多巴胺激动剂)引起的与帕金森病相关的精神病患者的临床试验中，帕金森病症状恶化和幻觉的报告十分常见，比安慰剂组的更频繁。
一 项在双相躁狂患者中进行的临床试验中，丙戊酸钠与奥氮平联合治疗出现中性粒细胞减少的发生率为4.1％;一个潜在促进因素可能是高水平的血浆丙皮酸。奥氮平与锂或丙戊酸盐共同服用导致震颤，口干，食欲增加和体重增加的发生率增加(2 10％)。直语障碍的报告也常见。在奥氮平与锂或双丙戊酸钠联合治疗期间，急性治疗期长达6周) 17.4％的患者的体重比基线体重增加27％。双相情感障碍息者中预防复发的长期奥氮平治疗(长达12月)与539.9％的 患者比基线体重增加了z 7％有关。
儿科患者
m奥氮平不适用于儿童和18岁以下青少年患者的治疗。 虽然没有设计临床研究以对青少年和成年人进行比较，但青少年试验的数据与成年人试验的数据相当。
下表总结了报告的青少年思者(年龄13-17岁) 比成年惠者发生频率高的不良反应或仅在青少年惠者的短期临床试验中发生的不良反应。与暴露量相当的成人相比，青少年人群中临床上显著性体重增加(2 7％)发生得更频繁。长期暴露(至少24周)的青少年患。者的体重增加程度和出现临床上显著性增重的比例均比短期暴露的青少年患者高。
在每个频率组内，不良反应都按照严重性降低的顺序排列。所列频率术语的定义如下:十分常见(≥1/10) ,常见(2 1/100至< 1/10)。
代谢和营养障碍
十分常见:体重增加\"，甘油三酯水平升高，食欲增加。常见:胆固醇水平升高神经系统疾病
十分常见:镇静(包括:嗜睡，昏睡，困倦。胃肠道疾病常见:口千肝胆疾病
十分常见:肝转氨酶升高(ALT/AST) 。实验室检查
十分常见:总胆红素降低，GGT升高，血浆催乳素水平升高16。
“短期治疗(中位持续时间为22天)后，体重增加7％基线体重(kg)的十分常见(40.6％)，2 15％基线体重的常见(7.1％)，2 25％的常见(2.5％)。长期暴露(至少24周) 后，89.4％的体重增加2 7％，55.3％增加2 15％，29.1％增加2 25％的基线体重。
14观察到基线时空腹甘油三酯水平正常(< 1.016 mmol/1)后升高(2 1.467 mmol/1)的病例，和空腹甘油三酯从基线的临界值(2 1.016 mmol/-< 1.467 mmol/)到升高(2 1.467mmol)的改变。
“观察到从基线空腹总胆固醇水 平正常(< 4.39 mmol)到升高(2 5.17 mmol)的常见。空腹总胆固醇从基线临界水平(2 4.39-< 5.17 mmol/l)变到升高(2 5.17 mmol/l)的十分常见。
147.4％的青少年患者报告血浆催乳素水平升高。

【枢贝禁忌】
奥氮平 禁用于已知对该产品的任何成份过敏的患者。奥氮平禁用于已知有窄角性青光眼危险的患者。
枢贝药物相互作用】
仅在成人中进行了相互作用的研究。影响奥氮平的潜在相互作用
因为奥氮平通过CYP1A2进行代谢，那些能特异性诱导或抑制这种同工酶的物质可能影响奥氮平的药代动力学。
CYP1A2的诱导作用
奥氮平的代谢可被吸烟和卡马西平诱导，导致奥氮平Im药浓度降低。仅观察到奥氮平清除率有轻到中度增加。对临床结局的影响相对有限，但仍推荐进行临床监测，必要时可以考虑增加奥氮平的剂量。
CYP1A2的抑制作用
氟伏沙明是种特异性CYP1A2抑制剂，可以显著抑制奥氮平的代谢。给予氟伏沙明后奥氮平Cnx在女性非吸烟者中平均增加54％，在男性吸烟者中平均增加77％。AUC分别平均增加52％和108％。因此对于正在使用氟伏沙明或其它CYP1A2抑制剂(例如:环丙沙星)的患者，应考虑降低奥氮平的起始剂量。而对开始使用CYP1A2抑制剂的患者，奥氮平的用量也应适当减少。
降低的生物利用度
活性碳可降低口服奥氮平生物利用度的50％-60％，因此应在奧氮平用药前或用药后至少2小时使用。
尚未发现氟西汀(一种CYP2D6抑制剂)、单次剂量的抗酸剂(铝、镁)或西咪替丁对奥氮平的药代动力学有显著影响。
奥氮平对其他药物的潜在影响
奥氮平可直接和间接拮抗多巴胺受体激动剂。
在体外，奥氮平不会抑制主要的CYP450同工酶(如: 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4)。一项体内 研究没有发现奥氮平抑制三环类抗抑郁药(代表大部分的CYP2D6路径)、华法林(CYP2C9)、胆茶碱(CYP1A2)或安定(CYP3A4和2C19) ,如该研究所证实，没有预期的特殊相互作用。
当与锂盐或二环己丙醇联合用药时，奥氮平未显示出药物间相互作用。
丙戊酸盐血浆水平的治疗监测显示，当采用奥氮平联合治疗后，丙戊酸盐的剂量无需进行调整。
一般中枢神经系统活动
当患者饮用酒精或接受能引起中枢神经系统抑制的药物时，应当谨慎。对帕金森和痴呆患者，不推荐奥氮平与抗帕金森药物的合用。QTc间期
奥氮平与已知能增加QTc间期的药物合用时，应当谨慎。
【枢贝药物过量】
体征和症状
奥氮平过量时，以下症状十分常见(发生率210％)，包括心动过速、激越/攻击性、构音障碍、锥体外系症状以及觉醒水平的降低(由镇静直到昏迷)。
奥氮平过量的其他重要表现还包括谵妄、惊默、昏迷、恶性综合症、呼吸抑制、呼吸急促、高血压或低血压、心律不齐(进量时发生率小于2％)和心肺骤停。迄今报告的奥氮平最低致死剂量为450mg,但也有报告口服大约2g奥氨平急性用药过量后仍存话的情况。
用药过量处理
目前，奥氮平没有特异性解毒药。不建议催吐。可采用常规的药物过量处理方法(如洗风服用活性碳)。当给予活性碳制剂后，奥氮平的口服生物利用度会降低50-60％同时，应根据临床表现对重要器官功能进行监测和治疗，包括处理低血压，循环衰竭和维持呼吸功能。禁止使用肾上腺素、多巴胺或其他具有B-激动作用的拟交感制剂，因为β受体激动剂会加重低而压症状。需要监测心血管功能以观察可能出现的心律失常。应对患者进行密切连续地监测直至恢复正常。[临床试验]
精神分裂症
成人
在符合DSMTMLR诊 断标准的精神分裂症住院病人中进行的两项短期(为期6周)的对照临床试验确定了口服烫氮平治疗精神分裂症的疗效。其中:项研究设计了氟哌啶醇单药治疗组作为阳性对照，但该试验并未对这两种药物在具有临床意义的整个剂量范围进行比较。
这些研究采用了一些工具来评价精神病性症状,其中《简明精神病评定量表》( BPRS)是一个由多个条目构成的常用精神科评定量表，通常用于评价药物治疗精神分裂症的疗效。: BPRS的精神病性症状(言行紊乱、幻觉、多疑、思维怪异)被认为是评价精神分裂症惠者精神病性阳性症状的非 常有用的工具。 第二个经典的评价量表，即《临床总体印象 量表》(CGI),由对精神分裂症表现非常熟悉的评定者对患者总体临床印象的评定。此外，还采纳了两项最新开发的量表:其中包括由30个条目组成的《阳性和阴性症状量表》(PANSS),量表包括BPRS的18个条目，以及《阴性症状评定量表》(SANS)。 下述临床试验重点总结了以下指标:PANSS总分和/或BPRS总分;BPRS精神病性症状簇;PANSS阴性症状分量表或SANS; CGI严 重度。试验结果如下:
(1)在一项为期6周的安慰剂对照临床试验(n=149)中，设定了两个固定的奥氮平剂量组，即1mg日和10mg/日(每日一一次)，奥氮平l0mg/日(而不是1mg/日)在PANSS总评分(以及从中算出的BPRS总分)、BPRS精神病症状簇、PANSS阴性症状评分和CGI严重度方面优于安慰剂。
(2)一项为期6周的安慰剂对照临床试验(n=253) 中设定了三个固定剂量的奥氮平组(5 2.5mg/日、102.5mg/日和15 2.5mg/日) ，每日给药一次， 奥氮平两个最高剂量组(实际平均剂量分别为12mg/日和16mg/日)在BPRS总评分、BPRS精神病性症状族和CGI严重度方面优于安慰剂组;奥氮平最高剂量组SANS评分优于安慰剂组。高剂量组与中剂量组比较未发现明确的优势。
(3)在一项长期临床试验中，选择符合DSM-IV精神分裂症标准，采用固定剂量的奥氮平开放治疗至少8周的成年门诊患者(n=326),随机分配到继续服用当前剂量的奥氮平治疗组(剂量范围10-20mg/日)或安慰剂组。计划随访12个月，观察患者复发情况，复发定义为BPRS阳性症状增加或入院。然而，试验结果符合提前终止该试验的标准，因为安慰剂组与奥氨平组相比，复发率过高。对于复发时间这个主要指标而言，奥氮平优于安慰剂。因此，对于服用奥氮平大约8周病情稳定且随访期长达8个月的患者，在维持疗效方面奥氮平比安慰剂更加有效。
对该结果进行亚组 (种族和性别)分析，未发现有效性上的任何差异。
青少年
在一项为期6周的双育、安慰剂对照、随机试验中确立了口服奥氮平用于青少年(13-17岁)精神分裂症患者的急性治疗的有效性，试验受试者为符合DSM-IV-TR诊断标准，且使用Kiddic学龄儿童情感障碍和精神分裂症问卷现状和终生版(K SADS-PL)证实的住院和门诊精神分裂症惠者(n=107)。
此试验中用于评估精神病性症状和体征的主要评定工具为固定版儿童简明精神病评定量表(BPRS-C)总评分。
在这项灵活剂量试验中，使用奥氮平2.5-20mg天 (平均模态剂量为12.5mg天，平均剂量为11.1mg天)治疗诊断为精神分裂症的青少年比安慰剂更有效，支持性证据为奥氮平治疗组患者的BPRS-C总评分下降平均值大于安慰剂组，且差异具有统计学意义。
尽管无证据可回答接受奥氮平治疗的青少年患者应维持治疗多久，但可以利用成人数据以及成人患者与青少年患者的奥氮平药代动力学参数比较推断维持治疗的有效性。一般建议有应答的患者在急性应答期后可以维持治疗，但在维持治疗时需使用最低剂量。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗。
双相情感障碍
单药治疗两项短期 (3周，4周)安慰剂对照临床试验确定了口服奥氮平对急性躁狂发作或混合发作的治疗作用。受试者是符合DSM-IV诊断标准的躁狂发作或混合发作的双相I型情感障碍患者。这些受试者包含了伴有或不伴有精神病性特征，以及伴有或不伴有快速循环病程的患者。
在这些临床试验中，用于评价躁狂症状的主要工具是Young躁狂量表(Y-MRS). 该表有11个条目，通常用于评价躁狂症状(易激惹、破坏/攻击行为、睡眠、心境高涨、滔滔不绝、活动增加、性欲增加、语言/思维障碍、思维内容、外表和自知力)的程度，范围从0 (无躁狂特征)到60 (最大评分)。这些临床试验的主要疗效指标是Y-MRS总分相对于基线的变化。试验结果如下:
(1)在一项为期3周安慰剂对照临床试验(n=67) 中，奥氮平剂量范围为5-20mg/日，每日一次，初始剂量10mg日， 在YMRS总分减分上，奥氮平优于安慰剂。在另外一项同时进行且设计相同的临床试验中，奥氮平显示出类似的疗效差异，但是可能由于样本量和研究单位的变异性，在YMRS总分减分上奥氮平没有表现出优于安慰剂。
(2)一项为期4周的安慰剂对照临床试验(n=115)中，奥氮平剂量范围为5-20mg/日，每日一次，初始剂量15mg日，在YMRS总分减分上奥氮平优于安慰剂。
(3) 在另一项临床试验中， 361名病人符合DSM-IV中 双相情感障碍躁狂发作或混合发作的诊断标准。且在最初大约为期2周的奥氮平平均5-20mg日开放治疗有效。这些病人随机分组继续给子相同剂量的奥氮平(n=225)或安慰剂(n= 136),观察复发情况。
在双盲治疗期间，奥氮平组大约50％患者到59天时终止试验，而安慰剂组到23天时有50％患者中止试验。在开放试验期间，把Y-MRS总分降低到s 12和HAM-D21评分降低到<8定义为有效。双盲试验期间，把Y-MRS总分或HAM-D21总分升高到215,或者因躁狂或抑郁发作住院，定义为复发。随机试验期间，继续接受奥氮平治疗的患者复发时间显著延长。
联合锂剂或丙戊酸钠一两项对照临床 试验确定了口服奥氮平与锂剂或丙戊酸盐联合用药对急性躁狂性发作患者的治疗作用，这些思者符合双相1型情感障碍躁狂发作或混合发作的DSM-IV标准。患者伴有或不伴有精神病性症状，且伴有或不伴有快速循环病程。试验结果如下:
(1)在一项为期6周的安慰剂对照联合试验中，175名经锂剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS2 16)的门诊患者，随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在Y-MRS总分减分上，奥氮平(剂量范围5-20mg/日，每日一次初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L-1.2mEqL或50μg/mL- 125μg/mL) 优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
(②)在第二项为期6周的安慰剂对照联合试验中，169 名经理剂或丙戊酸盐治疗不能充分控制躁狂性或混合性症状(Y-MRS> 16)的门诊患者。随机加用奥氮平或安慰剂，与原先使用的药物进行联合治疗。在Y-MRS总分减分上，奥氮平(剂量范围5-20mg日,每日一次初始剂量10mg/日)联合锂剂或丙戊酸盐治疗(治疗范围分别是0.6mEq/L-1.2mEq/L或50μg/mL : - 125ug/mL)优于锂剂或丙戊酸盐单独治疗。
青少年
急性单药治疗一在一 项为期3 周的双盲、安慰剂对照、随机试验中确立了口服奥氮平用于治疗青少年(13-17岁) 急性狂躁发作或混合型发作的有效性，试验受试者为根据DSM-IV-TR,符合与双相I型情感障碍(有或无精神病特征)相关的狂躁型或混合型发作诊断标准(n=161)。采用K-SADS-PL确认了诊断。
此试验中用于评估狂躁症状的主要评定工具为青少年结构性杨氏狂躁评定量表(Y-MRS)总评分。
在这项灵活剂量试验中，奧氮平2.5-20mg/天 (平均模态剂量为10.7mg/天，平均剂量为8.9mg天)用于治疗患有与双相I型情感障碍相关的狂躁型或混合型发作的青少年时比安慰剂更有效，支持性证据为奥氮平治疗组患者的Y-MRS总评分下降平均值大于安慰剂组，且差异具有统计学意义。
尽管无证据可回答接受奥氮平治疗的青少年患者应维持治疗多久，但可以利用成人数据以及成人患者与青少年患者的奥氮平药代动力学参数比较推断维持治疗的有效性。般建议有应答的患者在急性应答期后可以维持治疗，但在维持治疗时需使用最低剂量。应定期对患者进行重新评估，以确定是否需要维持治疗。
【枢贝药理毒理】
药理作用
奥氮平与其它治疗精神分裂症的药物样， 作用机制尚不清楚。 奥氮平治疗精神分裂症的作用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2 (5-HT2)的措抗作用，奥氮平治疗与1型双相情感障碍有关的急性躁狂发作或混合发作的机理尚不清楚。
奥氮平与以下受体有高亲和力: 5羟色胺2A/2C (5HT2A/2C), 5羟色胺6 (SHT6)(Ki分别为4, 11, 5nM)，多巴胺D1-4 (Ki为11-31nM)，组胺H1 (Ki为7nM)，肾上腺素al受体(Ki为19nM)。奥氮平与5羟色胺3 (5HT3) (Ki为57nM) 、毒辈减M1- s(Ki分别为73、96、132、 32、48nM)有中等亲和力。奥氮平与GABAA、BZD、 肾上腺素受体有弱亲和力(Ki>10uM)。 除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奥氮平对其他类似受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能的作用可能是由其拮抗毒草碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起的。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其抗肾上腺素能a1受体的作用引起的。
毒理研究
一般毒理: 单次给药毒性试验中，啮齿动物经口给药的中毒症状表现为强效精神抑制剂的作用特征:活动减少、香迷、震颤、阵挛性抽搐、流涎以及体重增长降低，致死剂量中位数约为210mgkg (小鼠)和175mg/kg (大鼠)。大单次给药的耐受剂量可达100mgkg,临床症状包括镇静、共济失调、震颤、心率增加、呼吸费力、瞳孔缩小以及食欲减低。猴单次给药剂量达100mg/kg时，可出现虚脱，更高剂量会导致猴出现半昏迷状态。
重复给药毒性试验中，主要的液学改变包括个别犬在给药剂量为10mg/kg (以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的17倍)时，出现可逆性外周血细胞减少，小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞剂量相关性减少。犬给药剂量为10mg/kg,在给药1-10月后，出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药3个月，剂量为10mgkg (以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2倍)，淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性的减少。大鼠连续给药3个月，剂量为22.5mg/kg (以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)，或16mgkg (以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的8倍)给药6或12个月，出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中，未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因(非髓性的)。
遗传毒性:奥氮平Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、小鼠微核试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验结果均为阴性。
生殖毒性:在大鼠生育力和生殖行为试验中，在给子22 4mgkg天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍)的剂量时，雄性动物交配能力(不是生育力)受损:在3mgkg/天(以体表面积计，相当于人最大推存日剂量的1.5倍)的剂量下雌性动物生有力降低。雄性动物交配能力在停止给药后可恢复。在剂量为5mgkg天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2.5倍)时，雌性大鼠交配前周期延长，交配指数减少。在给f1.Imgkg天《以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的.6倍)剂量时，大限间情期延长和动情期延迟，提示奥氮平可能使排卵延迟。
在致畴敏感期毒性试验中，大限剂最达18mgkw天，免剂最达3omgkg天(以体表面积计分别相当于人最大推荐日剂量的和30倍)时未观察到致响作用。在大厦放酸敏感坍试验中，剂量为18mghe天时观察到前仟早期吸收和死亡数增加:剂量1omgky
天(以体表面积计相当于人最大排荐日刑最的5倍)时，妊编期延长在兔效畴被虑期试验中，母体游性剂量j3mpg天时发生胎仔毒性(如吸收始增加和胎仔体降期奥氮平可通过胎盘转运进入胎仔体内。
致痛性在小鼠和大鼠中进行了经口给药致痛试验。在两个小鼠78周的试验中，奥氮平剂量分别为3、10、 3020mgky天(以体表面积计，相当于人最大推样日剂量的0.-5倍)和0.25、2、8mgkg天(以体表面积计，相当于 人最大推样日剂量的06-2倍)。大鼠试验为2年，雄性大鼠剂量为0.25、1、2.5、4mg/kg/天 (以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.132倍)，雌性大鼠剂量为0.25、1、 4、8mg/kg天(以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13-4倍) .在小鼠的项试验中，雄鼠在给了8mgkg天的剂量下，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另项试验中，雌鼠在10. 3020mgkg天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在30/20mg/kg/天组， 雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠在2mgkg天，雌性大鼠2 4mg/kg天时，乳腺瘤和腺瘤发生率明显增加。研究提示，精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素水平。在奥氮平致癌试验中，未测定血清催乳素的水平，但在亚慢性毒性试验中，采用了与致癌试验相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期给予精神抑制类药后乳腺癌发生率增加，认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。
枢贝药代动力学】
奥氮平口崩片和奥氮平普通片生物等效，具有相似的吸收速率和程度。奥氮平口崩片可作为奥氮平普通片的替代。
吸收
奥氮平口 服给药后吸收良好，在5-8小时内达到血浆药物浓度峰值。药物吸收不受食物影响。口服与静脉给药相比的绝对生物利用度尚未确定。分布
在大约7ng/mL到1000ng/mL的浓度范围内，奥氮平血浆蛋白结合率大约是93％。奥氮平主要与白蛋白和a1酸性糖蛋白结合。生物转化
奥氮平在肝脏主要通过葡萄糖醛酸结合和氧化通路代谢。循环系统中的主要循环代谢物为10N葡萄糖醛酸结合物，不能透过血脑屏障。细胞色素P450CYP1A2和P450CYP2D6促使N.去甲基和2-羟甲基代谢物的形成。动物实验显示这两个代谢物的体内药理活性均显著低于奥氮平。主要药理活性来源于母药奥氮平。
消除
健康志愿者口服给药年龄和性别均为奥氮平的平均终末消除半衰期的影响因素。健康老年人(65岁及以上)受试者与健康年轻受试者相比，药物平均消除半衰期延长(分别为518hr和33.8hr)，药物消除减缓(清除率分别为17.5Lhr和18.Lhr)。所观察到的老年人的药代动力学变异处于年轻人群的变异范围之内。44名65岁以上的老年精神分裂症息者给予520mg/日奥氮平，未发现任何特殊的不良事件。
女性受试者的药物平均消除半衰期较男性受试者长(分别为36.7hr和32.3hr), 药物清除减缓(请除率分别为18.9L/hr和27.3Lhr)。但安全性结果显示，奥氮平(5-20mg)在女性患者(n=467) 中的安全性与男性患者(n-869) 相当。
肾损伤
药物在肾功能衰竭的患者(肌酐清除率< 10m/min)和健康受试者中的平均消除半衰明分别为37.7hr和32 4hr,药物清除率分别为21.1L/r和25.0LAr均无显著差异。项物科平衡研究显示，约57％放射性标记的奥氮平在尿中出现，主要为代谢产物。
吸烟者
伴有轻度肝功能损害的吸烟患者和普通的吸烟患者相比，平均药物消除半衰期延长(39.3hr) ,清除率降低(18.0Lhr)。 非吸烟患者情况类似(消除半￥衰期和清除率分别为48.8hr和14.1Lhr)。
非吸烟患者与吸烟患者(男性和女性)相比，平均消除半衰期延长(38 6hr比30.4hr)，清除率降低(18.6Lhr比27.7Lhr)。
相比于年轻人、男性受试者和吸烟者，奥氮平在老年人、女性受试者和非吸烟者的血浆清除率降低。但是，年龄、性别或吸烟与否对奥氮平的清除率和半衰期的影响与个体间的总体变异幅度相比较小。
在高加索、日本和中国受试者的研究中，三个群体之间奥氮平药物代谢动力学无差异。细胞色素P450亚型CYP2D6情况不影响奥氮平代谢。
儿科患者
青少年(13-17岁):奥氮平的药代动力学特性在青少年与成人中相似。临床研究结果显示，青少年的奥氮平平均暴露量比成年人高约27％。青少年和成人的人口统计学差异包括平均体重较低和青少年吸烟者较少。这类因素可能与在青少年中观察到的平均暴露量较高有关。

奥氮平口崩片(枢贝)说明书