拉考沙胺片

【欣抗不良反应】
安全性特征概述 根据在1308例癫痫部分性发作患者中开展的联合治疗安慰剂对照临床试验的汇总分析结果，在随机分配接受本品或安慰剂的患者中，分别有61 9％和35. 2％的患者报告了至少1例不良反应。本品治疗组最常报告的不良反应(≥10％)为头晕、头痛、恶心和复视。这些反应通常为轻至中度。一些反应与剂量相关，减少剂量后能够缓解。中枢神经系统和胃肠道不良反应的发生率和严重程度通常随时间延长而下降。 在所有对照研究中,随机分配接受本品的患者出现不良反应导致的停药率为12. 2％，随机分配接受安慰剂的患者为1.6％。导致停止本品治疗的最常见不良反应为头晕。 在给予负荷剂量后，头晕等中枢神经系统不良反应的发生率可能升高。 基于对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的非劣效单药治疗临床试验数据的分析，拉考沙胺的最常报告的不良反应(≥10％)为头痛和头晕。接受拉考沙胺治疗的患者中的因不良反应导致的停药率为10. 6％，而接受卡马西平缓释剂治疗的患者中因不良反应导致的停药率为15.6％。 不良反应列表 下表列出了临床试验及上市后使用经验中报告的不良反应发生率。发生率定义如下，非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10) ,不常见(≥1/1000至<1/100)，未知(根据可获得的数据，无法估计发生率)。在每个发生率组内，不良反应按严重性降序列出。 特定的不良反应描述 使用本品可引起剂量相关性PR间期延长。可能发生与PR间期延长相关的不良反应(例如房室传导阻滞、晕版、心动过缓)。在联合治疗临床试验中,癫病患者中报告的I度房室传导阻滞发生率不常见，200mg、 400mg 和600mg本品组和安慰剂组分别为0.7％、0％、0.5％和0％。这些研究中未观察到II度或以上的房室传导阻滞。但在上市后使用经验中，报告过本品治疗后出现的II度和III度房室传导阻滞。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，拉考沙胺组与卡马西平组的PR间期延长程度相当。 临床试验中，晕厥发生不常见。在接受本品(n=944) 与安慰剂(n=364)治疗的癫痫患者之间，发生率无差异，分别为0.1％与0. 3％。在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗临床试验中，7/444 例(1. 6％)的拉考沙胺组患者及,1/442例(0.2％)卡马西乎缓释剂组思者报告晕歌。 短期临床试验中未报告房颤或房扑;但在开放性癌痫试验和上市后使用经验中报告过房颤或房扑。 实验室检查异常 在本品治疗癫痫部分性发作成人患者的对照试验中，观察到肝功能检测异常，这些患者正在接受1至3种合并使用的抗癫痫药物。本品治疗组患者ALT升高至≥3XULN的发生率为0.7％ (7/935) ,而安慰剂组为0 (0/356)。 多器官超敏反应 在接受某些抗癫痛药物治疗的患者中报告过多器官超敏反应(也称嗜酸性粒细胞增多和系统性症状的药物反应)。这些反应的表现各异，但一般表现为发热和皮疹，且可能伴有不同器官系统受累。如果怀疑为多器首超敏反应，应停用拉考沙胺。 儿童人群 预计16 18岁青少年中的不良反应发生率、类型和严重程度与成人相同。本品在16岁以下儿童中的安全性尚不明确。 老年人群 在对拉考沙胺与卡马西平缓释剂进行比较的单药治疗研究中，老年患者(≥65 岁)与拉考沙胶相关的不良反应类型似乎与小于65岁的患者相似。但老年患者中报告的跌倒、腹泻和震颤发生率高子(差异≥5％)较年轻的成年患者。与较年轻成年人群相比，老年患者中最常报告的心脏相关不良反应为I度房室传导阻滞，老年患者中拉考沙胺组报告率为4. 8％ (3/62) ，而较年轻成年患者为1.6％ (6/382)。老年患者中拉考沙胺组因不良事件停药率为21. 0％ (13/62)，而较年轻成年患者中为9.2％ (35/382) 。老年惠者与较年轻成年患者之间的这些差异与阳性对照组相似。 疑似不良反应的报告 在本品获得上市批准后，疑似不良反应的报告很重要。这可以持续监测本品的获益/风险比。要求医护专业人员通过相应的报告系统，报告疑似不良反应。

【欣抗禁忌】
对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。 已知有II度或III度房室传导阻滞者禁用。

【欣抗药物相互作用】

本品应慎用于接受已知可引起PR间期延长药物( 例如卡马西平、拉莫三嗪、艾司利卡西平、普瑞巴林)治疗的患者，以及接受I类抗心律失常药物治疗的患者。然而，临床试验亚组分析未发现接受卡马西平或拉莫三嗪合并给药的患者出现PR间期延长的幅度增加。 体外试验数据 数据总体提示，拉考沙胶发生药物相互作用的可能性较低。多项体外研究表明，在临床试验中观察到的血药浓度范围内，拉考沙胺不会诱导CYPIA2、CYP2B6和CYP2C9酶， 且不会抑制CYP1A1、CYP1A2、 CYP2A6、 CYP2B6、 CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2D6和CYP2E1酶。一项体外研究表明，拉考沙胺在肠道内不经P糖蛋白转运。体外数据显示，CYP2C9、 CYP2C19 和CYP3A4能够催化0-去甲基代谢产物形成。 体内试验数据 拉考沙胺抑制或诱导CYP2C19和CYP3A4的程度没有临床意义。拉考沙胺不影响咪达唑仑(经CYP3A4代谢，拉考沙胺给药剂量为每次200mg、每日二次)的AUC,但咪达唑仑的Cmax略微升高(30％)。拉考沙胺不影响奥美拉唑(经CYP2C19和CYP3A4代谢，拉考沙胺的给药剂量为每次300mg、每日二次)的药代动力学。 CYP2C19抑制剂奥美拉唑(每次40mg、 每日一次)未引起拉考沙胺暴露量出现具有临床意义的改变。因此，CYP2C19中 度抑制剂对拉考沙胺全身暴露量产生具有临床意义的影响的可能性不大。 与CYP2C9强效抑制剂(例如氟康唑)和CYP3A4强效抑制剂（例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、克拉霉素)合并治疗时，可能导致拉考沙胺全身暴露量增加，建议在使用时需谨慎。未在体内试验中确定这类相互作用，但根据体外试验数据，可能会发生此类相互作用。 利福平或圣约翰草(贯叶连翘)等强效酶诱导剂，可能会中等程度地降低拉考沙胺的全身暴露量。因此，开始或结束这些酶诱导剂治疗时应谨慎。 抗癫痫药 在相互作用试验中，拉考沙胺未显著影响卡马西平和丙戊酸的血浆浓度。拉考沙胺血浆浓度不受卡马西平及丙戊酸影响。一项群体药代动力学分析的结果表明，与已知为酶诱导剂的其他抗癫痫药(各种剂量的卡马西平、苯妥英、苯巴比妥)合并治疗后，拉考沙胺的全身总暴露量降低了25％。 口服避孕药 一项相互作用试验中,拉考沙胺与口服避孕药炔雕醇和左炔诺孕嗣之，间不会发生具有临床意义的相互作用。这些药物合并使用时，孕酮浓度不受影响。 其他药物 相互作用试验表明，拉考沙肢不会影响地高辛的药代动力学。拉考沙胺与二甲双胍不会发生具有临床意义的相互作用。 华法林与拉考沙胺合并给药,不会导致华法林的药代动力学和药效学发生具有临床意义的改变。 虽然未获得拉考沙胺与酒精的药代动力学相互作用数据，但不能排除酒精对药效学的影响。 拉考沙胺的蛋白结合率较低，小于15％。因此，认为不大可能通过竞争蛋白结合位点心与其他药物发生具有临床意义的相互作用。

【欣抗药物过量】
临床症状 意外或有意使用过量拉考沙胺后观察到的症状主要与中枢神经系统和胃肠道系统相关。 患者暴露于400mg至800mg拉考沙胺后出现的不良反应类型，与患者暴露于拉考沙胺推荐剂量后的不良反应类型没有临床差异。 摄入大于800mg剂量后报告的反应为头晕、恶心、呕吐、癫痫发作（全面让強直阵挛癫痫发作、癫痫持续状态)。也曾观察到心脏传导障碍、休克及昏迷。单次拉考沙胺急性过量数克后，曾报告患者死亡事件。 处理 拉考沙胶药物过量没有特异性解毒药。拉考沙胶药物过量的治疗应包括全身支持性措施，必要时可包括血液透析(参见[药代动力学])。

【欣抗临床试验】
国外临床研究结果 在三项多中心、随机、安慰剂对照并有12周维持期的临床试验中，确定了本品推荐剂量(200mg/日、400mg/日)用于联合治疗的有效性。在联合治疗对照试验中也证明了本品600mg/日有效，但有效性与400mg/日相似，且由于中枢神经系统和胃肠道相关的不良反应，患者不大可能耐受600mg/日剂量。因此，不推荐使用600mg/日剂量。最大推荐剂最为400mg/日。这些试验涉及1308例平均23年癫病部分性发作史的患者，旨在评价拉考沙胺与1~3种抗癫痫药物合并给药时，在下述患者中的有效性和安全性:未控制的癫痛部分性发作伴或不伴继发性全身性发作的患者。总体而言，安慰剂组、拉考沙胺200mg/日组和拉考沙胺400mg/日组中，癫痫发作频率降低50％的受试者比例分别为23％、34％和 40％。 一项多中心、开放性研究，确定了单次静脉注射负荷剂量拉考沙胺的药代动力学和安全性。该研究评价了先采用单次静脉注射负荷剂量(包括200mg)拉考沙胺，以快速起效，然后每日口服给药二次(与静脉注射剂量相等)在联合治疗16至60岁受试者癫痫部分性发作的安全性和耐受性。 中国临床研究结果 在一项包含12周维持期的多中心、随机、安慰剂对照临床试验中证实了推荐剂量(200mg/日、400mg/日)的本品作为联合治疗用于日本和中国成人癫痛部分性发作患者的有效性。该研究随机分配了548例，年龄图16岁的患者，目的为评价拉考沙胺与1至3种抗演痫药物联合给药时,在控制不良的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全面发作的患者中的有效性和安全性。 总体上，与安慰剂组相比，拉考沙胺400mg/日组和200mg/日组从基线至维持期的每28天癫痫部分性发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降（p＜0.001）。中国受试者结果与总体全分析集结果相似（两组均为p＜0.001）。
共406例中国受试者随机分组，402 例受试者纳入全分析集(FAS)中。在中国受试者中，与安慰剂组相比，拉考沙胺400mg/日组和200mg/日组从基线至维持期的每28天癫痫发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降(分别为p<0.001)。拉考沙胺400mg/日组和200mg/日组每28天癫痫发作频率较安慰剂的百分比下降分别为43. 1％ (95％ CI:32. 8％，51. 8％)和33. 6％ (95％ CI: 21.0％， 44. 1％)。
总体上，200mg/ 日和400mg/日剂量的本品作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发.作的中国和日本成人受试者是安全的且耐受性良好。这与拉考沙胺作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发作的国外研究中的总体安全性特征一致。

【欣抗药理毒理】
药理作用 拉考沙胺在人体中发挥抗癩痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示，拉考沙按可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活,从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。 毒现研究 遗传毒性 拉考沙胺Ames试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。 生殖毒性 大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量(AUC) 最高约达人最大推荐剂量(MRHD) 400mg/天所产生暴露量的2倍时,未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。 妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺(大鼠20、75、 200mg/kg/天， 兔6. 25、12. 5、25mg/kg/天) ,未产生致畴作用，但是，最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大限和家兔中,这些剂量引起的母体血浆暴露量(AUC)分别约为MRHD所产生暴露量的2倍和1倍。 大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予拉考沙胺(25、70、200mg/kg/天) ，最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量(70mg/kg/天)产生的母体血浆暴露量(AUC) 约等于MRHD所产生的暴露量。 大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺(30、 90、180mg/kg/天) 导致脑重量诚轻及长期的神经行为改变(旷场行为改变、学习记忆缺陷)。一般认为，大鼠出生后早期在脑发育方面对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AHC）。 约等于MRHD所产生暴露量的0.5倍。 体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2 (CRMP-2) (一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质)的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。 致癌性 小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺，每日一次，连续104周，剂量为产生的血浆暴露量(AUC)最高分别达到人最大推荐剂量(MRHD 400mg/天所产生暴露量的大约1倍和3倍,未见药物相关的致癌性。

【欣抗药代动力学】
吸收 口服给药后，拉考沙胺被迅速且完全吸收。拉考沙胺片剂的口服生物利用度约为100％。口服给药后，拉考沙胺原型的血浆浓度迅速升高，给药后约0.5至4小时达到Con。食物不影响吸收的速率和程度。 分布 分布容积约为0.6L/kg。拉考沙胺与血浆蛋白的结合率小于15％。 代谢 95％的剂量以拉考沙胺原型和代谢产物形式经尿液排泄。拉考沙胺的代谢特征尚不完全明确。 经尿液排泄的主要化合物为拉考沙胺原型(约为40％的剂量)，其0-去甲基代谢产物低于30％。 尿液中，被认为是丝氨酸衍生物的极性部分约占20％，但在一些受试者的血浆中，仅检出少量(0 2％)此类物质。尿液中发现了少量(0. 5~2％)其他代谢产物。 体外试验数据显示，CYP2C9、 CYP2C19 和CYP3A4能够催化0-去甲基代谢产物形成，但未在体内试验中确认起主要作用的同工酶。在强代谢者(含有功能性CYP2C19)及弱代谢者(缺乏功能性CYP2C19)中比较拉考沙胺的药代动力学时，未观察到拉考沙胺暴蹈量在两者之间存在具有临床意义的差异。此外，与奥美拉唑(CYP2C19 抑制剂)的相互作用试验表明，拉考沙胺血浆浓度未发生具有临床意义的改变，提示该途径的重要性较小。血浆中0-去甲基拉考沙胺的浓度约为拉考沙胺血浆浓度的15％。已知该主要代谢产物没有药理学活性。 清除 拉考沙肢主耍通过肾脏排泄及生物转化的方武从全身循环中清除口服及静脉注射经放射标记的拉考沙胺后，尿液中约回收到放射性给药的95％，粪便中小于0.5％，拉考沙胺原型的清除半衰期约为13小时。药代动力学与剂量呈比例，且随时间保持恒定，受试者内和受试者间的交异性较低。每日二次给药3天后达到稳态血药浓度。血药体度升高时，累积因子大约为2。 200mg单次负荷剂量的稳态浓度接近于每次100mg、每日二次口服给药的稳态浓度。 特殊患者人群的药代动力学 性别 临床试验表明，性别对拉考沙胺血浆浓度的影响没有临床意义 肾功能受损 与健康受试者相比，轻度和中度肾功能受损患者的拉考沙胺AUC约升高30％，重度肾功能受损患者及需要血液透析的终末期肾病患者约升高60％，而Cmax不受影响。 血液透析能有效地清除血浆中的拉考沙胺。4小时血液透析治疗后，拉考沙胺AUC约降低50％。因此，建议在血液透析后补充剂量(参见[用法用量] )。中度和重度肾功能受损患者中，0-去甲基代谢产物的暴露量升高几倍。未接受iu液透析时，终末期肾病患者的0-去甲基代谢产物水平升高，且在24小时采样期间持续升高。不清楚终末期肾病受试者的代谢产物暴露量增加是否会引起不良反应，但确定该代谢产物没有药理学活性。 肝功能受损 中度肝功能受损(Child-Pugh B)受试者的拉考沙胺f浆浓度升高(AUC约升高50％)。该暴露量升高部分是由于所研究受试者的肾功能下降所致.估计研究中的受试者非肾脏清除率下降使拉考沙胺AUC升高20％。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学(参见[用法用量] )。 老年患者(年龄超过65岁) 在一项针对老年男性和女性(包括4例>75岁患者)的研究中，其AUC分别约高于年，轻男性30％和50％。部分原因是由于体重较轻。体重标准化差异分别为26％和23％。亦观察到暴露量变异性增加，该研究的老年受试者中，拉考沙胺的肾脏清除率仅略微下降。 认为一般不需要减量，除非由于肾功能下降而需要减量(参见[用法用量])。 中国人群药代动力学数据 健康受试者 共有12名中国健康受试者(男女各6名)接受了拉考沙胺200mg (100mgX2片) 口服给药，并完成了药代动力学评价。拉考沙胺血浆浓度在给药后约1小时达到峰值。观察到的半衰期约为14小时，与包括白种人、日本人以及韩国人在内的其他种族高度-致。服用剂量中约有35％以原型，13％以 0-去甲代谢物的形式经尿液排泄。总清除率与肾赃清除率分别为1.83升/小时与0. 647升/小时。表观分布容积约为36. 9升。 癫痫部分性发作患者 在中国III期临床试验中，从261名患有演痫部分性发作的患者中收集了血浆样本用于监测给药期间的药物血浆浓度。滴定期间的药物血浆浓度随着给药升高且在维持期保持稳定。观察到的药物血浆浓度与其他种族相近。100mg/日 、200mg/日、300mg/日以及400mg/日的平均药物血浆浓度与剂量垦比例关系。经过体重与剂量的标准化后，男女受试者所有访视的平均药物血浆浓度相当。并且未发现拉考沙胺血浆浓度的升高与QT间期、心率、RR间期、PR间期以及QRS间期延长相关。

拉考沙胺片(欣抗)说明书