利培酮片

【不良反应】感染：下呼吸道感染、感染、肠胃炎、皮下脓肿，血液和淋巴系统：嗜中性白血球减少症，精神病性障碍：抑郁，神经系统：感觉异常、惊厥，眼部：睑痉挛，耳部和迷路：眩晕，心脏：心动过缓，血管：高血压，胃肠道：牙痛、舌痉挛，皮肤及皮下组织：湿疹，骨骼肌、结缔组织和骨异常：臀痛，全身及给药部位：疼痛，研究：体重下降、γ-谷氨酸转移酶升高、肝酶水平升高。中毒和损伤：跌倒

【禁 忌】已知对本品过敏的患者禁用。

【注意事项】 1.脑血管意外（cae）：在对老年痴呆患者（平均年龄85岁，范围73-97岁）进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率较安慰剂组高。 2.对α受体的阻断活性：由于本品具有对α受体的阻断作用，可能会发生（体位性）低血压，尤其是在治疗初期的剂量调整阶段。对于已知患有心血管疾病的患者（如心衰、心肌梗塞、传导异常、脱水、血容量降低或脑血管疾病）应慎用本品，剂量应按推荐剂量逐渐增加（见用法用量），如发生血压过低现象，应考虑减少剂量。 3.迟发性运动障碍/锥体外系症状（td/eps）：同其它所有具有多巴胺受体拮抗剂性质的药物相似，本品也可能引起迟发性运动障碍，其特征为有节律的非自主运动，主要见于舌及面部。有报告表明，锥体外系症状的发生是迟发性运动障碍发展的风险因素，而与其它传统抗精神病药物相比，本品较少引起锥体外系症状，因此与传统抗精神病药物相比，本品引发迟发性运动障碍的风险较低。如果出现迟发性运动障碍的症状，应考虑停用所有的抗精神病药。

【儿童用药】对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童的足够的临床经验。对于品行障碍和其它行为紊乱，目前尚缺乏5岁以下儿童的足够的临床经验。对于双相情感障碍的狂躁发作，目前尚缺乏18岁以下儿童及青少年的足够临床经验。

【老年患者用药】治疗精神分裂症：建议起始剂量为每次0.5mg、每日2次，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每次0.5mg、每日2次，直至一次1～2mg、每日2次。

【孕妇及哺乳期妇女用药】怀孕妇女服用本品是否安全尚不明确。动物试验表明：利培酮对生殖无直接的毒性，只观察到一些间接的催乳素及中枢神经介导的作用。本品无致畸作用。在妊娠末三个月内，暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。对于孕妇，应权衡利弊决定是否服用本品。动物试验表明，利培酮和9－羟基利培酮会经动物乳汁排出。同时，人体试验也已证明本品会经母乳排出，因此，服用本品的妇女不应哺乳。

【药物相互作用】 1.鉴于本品对中枢神经系统的作用，在与其它作用于中枢系统的药物合用时应慎重。 2.本品可拮抗左旋多巴及其它多巴胺激动剂的作用。 3.上市后合用抗高血压药物时，曾观察到有临床意义的低血压。 4.与已知会延长qt间期的药物合用时应谨慎。 5.卡马西平及其它cyp 3a4肝酶诱导剂会降低本品活性成份的血浆浓度，开始或停止使用卡马西平或其它cyp 3a4肝酶诱导剂时，应重新确定使用本品的剂量。 6.氟西汀和帕罗西汀(cyp2d6抑制剂)可增加本品的血药浓度，但对其抗精神病活性成份血药浓度的影响较小。当开始或停止与氟西汀或帕罗西汀合用时，医生应重新确定本品的剂量。 7.托吡酯略降低利培酮的生物利用度，对本品中的抗精神病活性成份无影响。因此，该相互作用基本上不具有临床意义。 8.酚噻嗪类抗精神病药、三环抗抑郁药和一些β－阻断剂会增加本品的血药浓度，但不增加其抗精神病活性成份的血药浓度。阿米替林不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但对其抗精神病活性成份的影响很小。红霉素(cyp3a4抑制剂)不影响利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数。胆碱酯酶抑制剂加兰他敏和多奈哌齐对利培酮或其抗精神病活性成份的药代动力学参数无显著影响。 9.当和其它高度蛋白结合的药物一起服用时，不存在有临床意义的血浆蛋白的相互置换。 10.本品对锂、丙戊酸钠、地高辛或托吡酯的药代动力学参数无显著影响。

【药物过量】出现急性过量症状时，应考虑是否有其它药物合用引起的因素。一般来说，所报道的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静、心动过速和低血压、以及锥体外系症状。药物过量时，曾有qt间期延长和癫痫的报告。过量的本品合用帕罗西汀时，曾有扭转型室性心动过速的报告。过量解救时，应维持气道的通畅，确保足够的氧气和良好的通气，且应考虑洗胃(若患者意识丧失应插管进行)及给予活性炭和轻泻剂，并应立即进行心血管监测，其中包括连续的心电图监测，以发现可能出现的心律失常。本品无特定的解救药。因此，应采用适当的支持疗法。对低血压及循环衰竭可采用静脉输液，或给予拟交感神经药等适当措施加以纠正．一旦出现严重的锥体外系症状时，则应给予抗胆碱药，在病人恢复前应持续进行密切的医疗监测及监护。

【药理毒理】 1．药理作用：利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5ht2受体、d2受体、α1及α2受体和h1受体亲和力高。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5ht1c，5ht1d和5ht1a有低到中度的亲和力，对d1及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对m受体或β1及β2受体没有亲和作用。与其它治疗精神分裂症的药物一样，利培酮治疗精神分裂症的机制尚不清楚。据认为其治疗作用是对d2受体及5ht2受体拮抗联合效应的结果。对d2及5ht2以外其它受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。 2．毒理研究长期毒性：在一项幼年大鼠毒性研究中，发现死亡率有所增高并且身体发育迟缓。在一项幼年犬的40周研究中，发现其性成熟迟缓。使用接近人的最大给药量（6mg/天）不会对青少年的骨发育造成影响；只有在4倍（以auc计算）或7倍（以每平方米毫克计算）的人的最大给药剂量时才会观察到影响。遗传毒性：ames逆向突变试验、小鼠淋巴细胞畸变试验、体外大鼠肝细胞dna修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在致突变性。生殖毒性：在wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计，为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍，人用最大推荐剂量为10mg/日，见用法用量部分)降低交配次数，但不影响生育力。该影响只发生在雌性大鼠上，在只给予雄性大鼠药物处理的一般生殖毒性试验中未观察到交配行为受影响。beagle犬的亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计，为人最大推荐剂量的1.0～16.2倍)时，精子活力及浓度下降，相同剂量下血清睾酮水平剂量相关性降低。停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍处于低水平。大鼠或犬均没有观察到无影响剂量。在sd及wistar大鼠和新西兰家兔上进行了利培酮剂量分别为0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计，分别为人最大推荐剂量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究。与对照组比较，未观察到畸形发生率增加。剂量在0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]计，分别为人最大推荐剂量的0.16～4.9倍)时，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知这些死亡是由于对胎仔或幼仔的直接作用，还是对母鼠的影响造成。

【药代动力学】利培酮经口服后可被完全吸收，并在1～2小时内达到血药浓度峰值，其吸收不受食物影响，因此可单独服用或与食物同服。在体内，利培酮经cyp2d6代谢成9-羟基利培酮，后者与利培酮有相似的药理作用。利培酮与9-羟基利培酮共同构成本品抗精神病有效成份，利培酮在体内的另外一个代谢途径为n-脱烃作用。利培酮的消除半衰期为3小时左右，9-羟基利培酮及其它活性代谢物消除半衰期均为24小时。大多数病人在1天内达到利培酮的稳态，经过4～5天达到9-羟基利培酮的稳态，在治疗剂量范围内，利培酮的血药浓度与给药剂量成正比。用药一周后，70%的药物经尿液排泄，14%的药物经粪便排出，经尿排泄的部分中，35～45%为利培酮和9-羟基利培酮，其余为非活性代谢物。一项单剂量研究显示，老年患者和肾功能不全患者的本品活性成份血浆浓度较高，活性成份的清除率在老年患者体内下降30%，在肾功能不全患者体内下降60%。利培酮血浆浓度在肝功能不全患者中正常，但是血浆中利培酮未结合部分平均增加约35％。利培酮、9-羟基利培酮及其它活性代谢物在儿童体内的药代动力学与成人相似。

利培酮片(卓菲)说明书