甲磺酸阿美替尼片

常见不良反应

不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。

注：以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件，而不仅限于单一事件：

a.皮疹：包括皮疹、皮疹瘙痒、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘疹样皮疹、毛囊炎、红斑、结节性红斑、皮炎、痤疮样皮炎、水疱、荨麻疹、药疹、掌跖红肿综合征和光敏性反应；

b.瘙痒：包括瘙痒症和全身的瘙痒；

c.口腔炎：包括口腔溃疡、口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口干、口腔疼痛、舌溃疡和舌痛；

d.眼及附属器官疾病：包括视网膜病、黄斑病变、角膜脱落、干眼、白内障、干眼症、视力疲劳、眼睑水肿、眼睑松垂、倒睫、流泪增加、眼睛不适和眼异物感；

e.肌肉骨骼及关节疼痛：包括背痛、肌痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、颈痛、关节痛和骨痛；

f.心律异常：包括窦性心动过缓、室性期外收缩、心律不齐、室上性期外收缩、一度房室传导阻滞、窦性心动过速、房颤、期外收缩、房扑、结性心律失常和室上性心律不齐。

重要不良反应

血肌酸磷酸激酶升高

本品临床研究中，110mg剂量水平有48例（17.0%）患者发生血肌酸磷酸激酶升高，其中1级有19例（6.7%），2级有14例（4.9%），3级有14例（4.9%），4级有1例（0.4%）。有14例（13例3级和1例2级）患者暂停本品治疗，其中11例患者恢复了正常用药，3例患者进行了减量（1.1%）。血肌酸磷酸激酶升高未发生严重不良反应，未导致终止研究用药或退出试验。

从开始服药至血肌酸磷酸激酶升高发生的中位时间为26天，中位持续时间为22天。

血肌酸磷酸激酶升高时，患者未发生有临床意义的血肌酐、血尿素氮和血钾升高，均为正常或轻度升高（异常无临床意义）。11例（3.9%）血肌酸磷酸激酶升高的患者（3例3级，4例2级，4例1级）伴随肌肉骨骼或关节疼痛，其中5例（1例3级，2例2级，2例1级）与血肌酸磷酸激酶升高可能有关。6例血肌酸磷酸激酶升高3级的患者接受了对症治疗。

QT间期延长

本品临床研究中，110mg剂量水平有12例（4.2%）患者发生心电图QT间期延长（均为1级），未改变研究药物治疗，均自行恢复至正常。至QT间期延长发生的中位时间为22天，中位持续时间为8天。

心肌收缩力改变

本品临床研究中，未有患者发生左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降＞10%且绝对值＜50%。110mg剂量水平有1例患者发生4级心力衰竭，主要表现为心跳加快、呼吸急促、肢体末端肿胀和乏力等，在终止研究用药及对症治疗后恢复。

间质性肺病（ILD）

本品临床研究中，110mg剂量水平未有患者出现间质性肺病。在I期剂量递增期的260mg组曾报告1例4级间质性肺病，主要表现为肺间质性改变、呼吸困难、咳嗽或发烧等，在终止研究用药及对症治疗后恢复。

眼部疾病

本品临床研究中，110mg剂量水平有23例（8.1%）患者发生眼部疾病，表现为干眼、视力疲劳、眼睛不适和眼异物感等。其中1级有18例（6.4%），2级有5例（1.8%），均未改变研究药物治疗。至眼部疾病发生的中位时间为23天，中位持续时间为56天。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸阿美替尼（以下简称“阿美替尼”）引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

阿美替尼的安全性数据来自于一项I/II期联合设计的国际多中心临床试验，总计有364例晚期NSCLC患者接受本品治疗，其中有283例患者暴露于110mg（每天一次）剂量水平。在283例患者中，不良反应导致9.5%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和丙氨酸氨基转移酶升高（1.1%）；1.8%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（1.1%）；1.8%（5例）的患者因不良反应而永久停药。

在110mg剂量水平，常见的（≥5%）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹18.0%和瘙痒12.7%）、胃肠系统疾病（口腔炎8.8%和腹泻6.7%）、贫血（9.2%）、眼及附属器官病症（8.1%）、肌肉骨骼及关节疼痛（7.4%）、心律异常（7.1%）、咳嗽（5.3%）和蛋白尿（5.3%）。在7.1%（20例）的心律异常中，1例为3级，1例为2级，其余均为1级。6.0%（17例）的患者发生了严重不良反应，严重不良反应（≥1%）为肺栓塞（1.1%）。 常见的（≥5%）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（17.0%）、天门冬氨基转移酶升高（11.3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（10.2%）、白细胞计数降低（8.8%）和中性粒细胞计数降低（6.0%）。

110mg剂量下发生率≥5%的所有级别不良反应及发生率≥1%的3~4级不良反应详见表2。

不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。

注：以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件，而不仅限于单一事件：

a.皮疹：包括皮疹、皮疹瘙痒、斑疹、斑丘疹、丘疹、丘疹样皮疹、毛囊炎、红斑、结节性红斑、皮炎、痤疮样皮炎、水疱、荨麻疹、药疹、掌跖红肿综合征和光敏性反应；

b.瘙痒：包括瘙痒症和全身的瘙痒；

c.口腔炎：包括口腔溃疡、口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、口干、口腔疼痛、舌溃疡和舌痛；

d.眼及附属器官疾病：包括视网膜病、黄斑病变、角膜脱落、干眼、白内障、干眼症、视力疲劳、眼睑水肿、眼睑松垂、倒睫、流泪增加、眼睛不适和眼异物感；

e.肌肉骨骼及关节疼痛：包括背痛、肌痛、肢体疼痛、骨骼肌肉疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、腰肋疼痛、颈痛、关节痛和骨痛；

f.心律异常：包括窦性心动过缓、室性期外收缩、心律不齐、室上性期外收缩、一度房室传导阻滞、窦性心动过速、房颤、期外收缩、房扑、结性心律失常和室上性心律不齐。

重要不良反应

血肌酸磷酸激酶升高

本品临床研究中，110mg剂量水平有48例（17.0%）患者发生血肌酸磷酸激酶升高，其中1级有19例（6.7%），2级有14例（4.9%），3级有14例（4.9%），4级有1例（0.4%）。有14例（13例3级和1例2级）患者暂停本品治疗，其中11例患者恢复了正常用药，3例患者进行了减量（1.1%）。血肌酸磷酸激酶升高未发生严重不良反应，未导致终止研究用药或退出试验。

从开始服药至血肌酸磷酸激酶升高发生的中位时间为26天，中位持续时间为22天。

血肌酸磷酸激酶升高时，患者未发生有临床意义的血肌酐、血尿素氮和血钾升高，均为正常或轻度升高（异常无临床意义）。11例（3.9%）血肌酸磷酸激酶升高的患者（3例3级，4例2级，4例1级）伴随肌肉骨骼或关节疼痛，其中5例（1例3级，2例2级，2例1级）与血肌酸磷酸激酶升高可能有关。6例血肌酸磷酸激酶升高3级的患者接受了对症治疗。

QT间期延长

本品临床研究中，110mg剂量水平有12例（4.2%）患者发生心电图QT间期延长（均为1级），未改变研究药物治疗，均自行恢复至正常。至QT间期延长发生的中位时间为22天，中位持续时间为8天。

心肌收缩力改变

本品临床研究中，未有患者发生左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降＞10%且绝对值＜50%。110mg剂量水平有1例患者发生4级心力衰竭，主要表现为心跳加快、呼吸急促、肢体末端肿胀和乏力等，在终止研究用药及对症治疗后恢复。

间质性肺病（ILD）

本品临床研究中，110mg剂量水平未有患者出现间质性肺病。在I期剂量递增期的260mg组曾报告1例4级间质性肺病，主要表现为肺间质性改变、呼吸困难、咳嗽或发烧等，在终止研究用药及对症治疗后恢复。

眼部疾病

本品临床研究中，110mg剂量水平有23例（8.1%）患者发生眼部疾病，表现为干眼、视力疲劳、眼睛不适和眼异物感等。其中1级有18例（6.4%），2级有5例（1.8%），均未改变研究药物治疗。至眼部疾病发生的中位时间为23天，中位持续时间为56天。

禁忌:对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。注意事项:

EGFR T790M 突变状态的评价 当考虑使用本品治疗时，首先需要明确EGFR T790M突变阳性状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。

通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFR T790M突变状态为阳性，提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。

血肌酸磷酸激酶升高

对于血肌酸磷酸激酶升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整（参见表1）。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。

阿美替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉症状的风险，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）和CYP3A4 酶强抑制剂类药物（如环孢菌素、红霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、烟酸、吉非贝齐、其他纤维酸衍生物或抗人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂）。

QT 间期延长

本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如QTc 间期>470ms）。患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT 间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc 间期＞500ms 的患者应进行剂量调整（参见表1）。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。

心肌收缩力改变

对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF 测定。

间质性肺病（ILD）

本品临床研究中，排除了既往存在ILD 病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD 证据的患者，无此类患者使用本品的数据。本品在110mg 剂量水平未出现间质性肺病。

对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。

对驾驶和操作机器能力的影响

阿美替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

药物相互作用:

CYP3A4 强抑制剂

本品主要由CYP3A4 酶代谢，临床研究显示本品与CYP3A4 强抑制剂联用会导致暴露量显著增加（AUC 增加3.1~4.0 倍），治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。

CYP3A4 强诱导剂

临床研究显示本品与CYP3A4 强诱导剂联用会导致暴露量显著降低（AUC 降低约90%），治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强诱导作用的药物（如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等）。

其他

临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白多药转运通道（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，临床上本品与BCRP 和P-gp 的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。临床前研究中，本品对BCRP 有一定抑制作用（半数抑制浓度（IC50）为4.94μM），对P-gp 抑制作用较强（IC50 为0.33μM），临床上本品与BCRP和P-gp 的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为BCRP 和P-gp 敏感底物的窄治疗窗药物。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

毒理研究:

一般毒性：

大鼠经口给药13 周和26 周，主要毒性反应为肝脏损伤、肺部炎症、皮肤反应、胃肠道毒性和眼检异常等，最大耐受剂量分别为60 和30 mg/kg（血浆暴露量为人推荐剂量110 mg 时的0.4~1.9 倍）；犬经口给药13 周和39 周，最高非严重毒性反应剂量为10 mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量110 mg 时的4.5 倍），主要毒性反应为皮肤反应、口腔粘膜炎症和黏膜增生、眼检异常。

遗传毒性：

甲磺酸阿美替尼Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

甲磺酸阿美替尼给药剂量达100 mg/kg，对雄性大鼠生育力未见明显不良影响；可影响雌性大鼠早期胚胎发育，引起妊娠黄体数、着床数和活胎数降低，以及着床后丢失率和吸收胎率升高，未见毒性反应剂量为30 mg/kg（以mg/m2 计，约为人推荐剂量110 mg 的2 倍）。

妊娠大鼠于胚胎着床前至硬腭闭合（妊娠期第6~16 天）经口给予甲磺酸阿美替尼最高剂量达100 mg/kg（血浆暴露量为人推荐剂量110 mg 时的3 倍）时，未观察到大鼠胚胎-胎仔发育异常。新西兰兔生殖毒性试验中，雌性新西兰妊娠兔（妊娠期第6~19 天）经口给予甲磺酸阿美替尼最高剂量达30 mg/kg，≥15mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量110mg 时的0.1 倍）时可引起流产、早产和因母体毒性而导致的胎仔发育迟缓，未见致畸作用。 尚未开展围产期毒性试验。

致癌性：目前尚未开展致癌性研究。

甲磺酸阿美替尼片(阿美乐)说明书